Bakterielle Dekolonisierung führt zur Reduktion von Strahlendermatitis bei Brustkrebspatientinnen

Die häufigste akute Nebenwirkung der Brustbestrahlung ist die akute Radiodermatitis (ARD). Trotz der Häufigkeit von ARD gibt es nur wenige evidenzbasierte Therapieoptionen.¹ In einer aktuell randomisierten Phase II/III wurde gezeigt, dass eine Kolonisierung mit Staphylococcus aureus, die bei über 30% aller Menschen vorliegt, ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer ARD Grad-2 oder höher bei Brust- und Kopf-Hals-Krebspatienten ist.^2,3 Um Komplikationen durch S. aureus-Besiedelung zu verhindern, kann eine präventive bakterielle Dekolonisierung (BD) eine sichere und kosteneffektive Methode sein.^4,5

In der vorgestellten Studie wird die Effektivität einer BD zur Minderung des Grades der ARD gegenüber der Standardbehandlung bei Patientinnen mit Brustkrebs untersucht.

Yana Kost, BA; Alana Deutsch, MD; Karolina Mieczkowska, et al.: „Bacterial Decolonization for Prevention of Radiation Dermatitis: A Randomized Clinical Trial“ 2023;9(7):940-945. doi:10.1001/jamaoncol.2023.0444

Methodik und Ergebnisse

In einer unizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase 2/3 Studie wurde die Anwendung von Mupirocin Nasenspray und Chlorhexidingluconat-Körperwaschung zur bakteriellen Dekolonisierung (BD) bei Patientinnen mit Brustkrebs unter kurativer Strahlentherapie zur Verringerung des Auftretens einer akuten Radiodermatitis (ARD) -Grad≥2-MD untersucht.

Primärer Endpunkt war die Entwicklung eines Grad 2-mit feuchter Desquamation (MD) oder höher am letzten Tag der Bestrahlung. Zur Bewertung wurden standardisierte Fotos des bestrahlten Bereichs zu Beginn der Studie und am letzten Tag der RT erstellt und anhand der Kriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE Version 4.03) von verblindeten Beobachtern bewertet. Dabei wurde zwischen Grad 2 ARD mit „mäßigem bis lebhaftem Erythem“ (Grad-2) und „fleckiger feuchter Desquamation, mit Beschränkung auf die Hautfalten “ (Grad-2-MD) unterschieden. Zum Zweck der statistischen Analysen wurde Grad-2-MD als Grad 2.5 gewichtet. Sekundärer Endpunkt war die Evaluation der Patientenlebensqualität mittels Skindex-16. Die Effektivität der BD wurde zeitgleich mit Nasenabstrich überprüft.

Das Interventionsprotokoll für die BD-Gruppe beinhaltete die tägliche Anwendung von intranasalem Mupirocin und Chlorhexidingluconat-Körperwaschung an 5 konsekutiven Tagen vor der RT und dann alle zwei Wochen für 5 Tage während der gesamten RT-Dauer. In der Standardversorgungsgruppe wurden die abteilungsspezifischen, normalen Hygienestandards (nicht spezifiziert) angewendet.

Eingeschlossen wurden Patient:innen mit Brustkrebs oder Kopf-Hals-Krebs und geplanter Strahlentherapie mit kurativer Absicht (RT ≥15 Fraktionen). Die Teilnehmenden wurden gemäß einer 1:1-Verteilung, stratifiziert nach Karzinomdiagnose, randomisiert entweder der BD- oder der Standardversorgungsgruppe zugewiesen. Bei der statistischen Analyse wurde die Entwicklung einer ARD Grad-2-MD oder höher, als primärer Endpunkt berücksichtigt. Insgesamt wurden 123 Patient:innen, mittels willkürlicher Stichprobe für die Teilnahme an der Studie ermittelt, von diesen wurden 3 ausgeschlossen und 40 lehnten eine Teilnahme ab, von 80 eingeschlossenen Patient:innen schlossen 77 die RT erfolgreich ab (75 Patient:innen mit Brustkrebs [97,4%] und 2 Patient:innen mit Kopf-Hals-Krebs [2,6%]. Ein Drittel der Patientinnen war schwarz, (33,7% [n = 26]) ein Drittel hispanischer Herkunft (32,5% [n = 25]). Der Body Mass Index (BMI) war in der BD-Gruppe niedriger, allerdings nicht signifikant (28,6 (SD 6,1) vs. 30,1 (SD 5,2), die mittlere Dosis 52 Gy (Interquartilen Range 42.4-52.4) und mittleres Alter vergleichbar.

Keine der 39 mit BD-behandelten Patient:innen und neun (23,7%) der  Kontroll-Patient:innen entwickelt eine ARD Grad-2-MD oder höher (p= 0,001). Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei der Analyse nur der 75 Patient:innen mit Brustkrebs. Der durchschnittliche ARD-Grad (SD) war signifikant niedriger bei mittels BD-behandelten Patient:innen (1,2 [0,7]) im Vergleich zu Patient: innen der Kontrollgruppe (1,6 [0,8]) (p = 0,02). Die Therapiecompliance war mit 27 (69,2%) Patientinnen im BD-Arm ausreichend. Dagegen zeigte sich kein Unterschied in Symptomlast und Lebensqualität (Skin-Index-16). Die BD korrelierte in der Multivarianzanalyse neben BMI, RT-Dosis, jüngerem Alter mit der ARD. Die BD war effektiv (Reduktion der Infektion in Interventionsgruppe versus Anstieg in Kontrollgruppe).

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>Tabelle mit detaillierten Angaben zu Methodik und Ergebnissen der Studie

Kommentar

In dieser hochrangig publizierten randomisierten Phase-2/3 Studie wurde die Anwendung von Mupirocin Nasenspray und Chlorhexidingluconat-Körperwaschung zur bakteriellen Dekolonisierung (BD) bei Patient:innen mit Brustkrebs unter kurativer Strahlentherapie (>15 Fraktionen) zur Verringerung des Auftretens eines ARD-Grad≥2-MD untersucht. In der Studie konnte eine signifikante Reduktion, sowohl des Auftretens eines ARD-Grad≥2-MD, als auch des durchschnittlichen Grades eines ARD gezeigt werden. Der Effekt der Therapie beruht wahrscheinlich darauf, dass in der BD-Gruppe keine feuchte Desquamation in den Hautfalten beobachtet wurde (G2MD); die Anzahl G3-Reaktionen in der Kontrollgruppe wird nicht berichtet. Auf Grund dieser klinischen Beobachtung wurde der Endpunkt G2MD während der Studie eingeführt. Diese Adaptation MD wurde in anderen Studien bereits durchgeführt und ist klinisch durchaus nachvollziehbar. Für G≥2 (ursprünglicher Endpunkt) zeigte sich kein signifikanter Effekt. Bemerkenswert ist, dass die ARD am letzten Strahlentherapietag bewertet wurde, obwohl eine verzögerte Reaktion nach Hypofraktionierung (Einzeldosis von 2,6-2,65 Gy wurden appliziert) möglich ist. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die BD die RD G2MD verzögert anstatt verhindert hat.

In dieser Studie wurde, wie es in vielen Studien der Fall ist, weder die Standardtherapie definiert (insbesondere Vorgaben zum Waschen) noch die Maßnahmen bei Auftreten der ARD G2. Einzige Angabe ist der Hinweis auf gleich häufige Silbersulfdiazin-Anwendung in beiden Gruppen. Potentiell wirksame Maßnahmen wie z B. Steroidanwendung vor der Messung des Endpunktes am letzten Therapietag, können das Ergebnis beeinflussen. Drei weitere Einflussfaktoren wurden in der Multivarianzanalyse gezeigt, Dosis, Alter und BMI. Sie waren in den Gruppen nicht statistisch signifikant unterschiedlich, jedoch fehlen Angaben zu möglichen Dosiseffekten wie Korrelation von Dosis > 42 Gy oder OP-Verfahren (Brusterhaltende Therapie vs. Mastektomie und Bolus-Techniken) und MD je Gruppe.

Des Weiteren ist die untersuchte Methode der bakteriellen Dekolonisierung einfach, kostengünstig und zeigt eine relativ hohe Therapieadhärenz (69 %) mit einer sehr guten Verträglichkeit (2,5% unerwünschte Ereignisse). All dies ist als positiv zu werten. Mögliche Einschränkungen zeigen sich darin, dass Patient: innen mit Kopf-Hals-Tumoren eine Teilnahme an der Studie ablehnten, so dass wie in der Mehrheit der Studien zu ARD Brustkrebs-Patientinnen das Studienkollektiv bildeten.

Enttäuschend ist der fehlende Hinweis auf Symptomreduktion oder Verbesserung der Lebensqualität im Skindex 16 (Trend zu schlechteren Ergebnissen in der Emotion-Skala in BD-Gruppe, Delta 5,0 vs 0, p=0,05). Die Autorinnen diskutieren als mögliche Ursache hohe Erwartungen der unverblindeten Interventionsgruppe (die enttäuscht wurden) oder fehlende Eignung des Tests, da beobachtete ARD G0 und Punktzahl Skindex nicht gut korrelieren. Es ist allerdings gut bekannt, dass der Untersucherbasierte und Patient:innen-basierte Schweregrad nicht gut korreliert ⁶. Das schränkt den Wert der Patientenbasierten Messmethoden nicht ein – das Entscheidende ist die Befindlichkeit der Patientinnen.

Insgesamt ist die Bilanz der bakteriellen Dekolonisierung (BD) zur Reduktion des Schweregrades und der Auftretenswahrscheinlichkeit von ARD-Grad≥2-MD als positiv zu werten. Rationale, Therapieansatz und Studiendesign dieser Studie rechtfertigen die weiterführende Untersuchung im Rahmen einer multizentrischen Studie bei Brustkrebspatientinnen.

Literaturverzeichnis

1. Lucey P, Zouzias C, Franco L, Chennupati SK, Kalnicki S, McLellan B. Practice patterns for the prophylaxis and treatment of acute radiation dermatitis in the United States. Support Care Cancer. 2017;25(9):2857-2862. doi:10.1007/s00520-017-3701-0
2. Kost Y, Rzepecki AK, Deutsch A, et al. Association of staphylococcus aureus colonization with Severity of acute radiation dermatitis in patients with breast or head and neck cancer. JAMA Oncol. Published online May 4, 2023:e230454. doi:10.1001/jamaoncol.2023.0454
3. Sakr A, Brégeon F, Mège JL, Rolain JM, Blin O. Staphylococcus aureus nasal colonization: an update on mechanisms, epidemiology, risk factors, and subsequent infections. Front Microbiol. 2018;9:2419. doi:10.3389/fmicb.2018.02419
4. Lee BY, Bartsch SM, Wong KF, et al. Beyond the Intensive Care Unit (ICU): countywide impact of universal ICU Staphylococcus aureus decolonization. Am J Epidemiol. 2016;183(5):480-489. doi:10.1093/aje/kww008
5. Chen AF, Wessel CB, Rao N. Staphylococcus aureus screening and decolonization in orthopaedic surgery and reduction of surgical site infections. Clin Orthop Relat Res. 2013;471(7):2383-2399. doi:10.1007/s11999-013-2875-0
6. Behroozian T, Milton L, Zhang L et al.How do patient-reported outcomes compare with clinician assessments? A prospective study of radiation dermatitis in breast cancer Radiotherapy and Oncolog 2021; 159: 98–105