RRx-001 reduziert therapie-assoziierte Nebenwirkungen bei Kopf-Hals-Tumorpatienten, die eine Radiochemotherapie erhalten
Aktuell existiert keine suffiziente Prophylaxe der radiogenen Nebenwirkungen bei Patient:innen, die eine Radiochemotherapie (RCT) bei Kopf-Hals-Tumoren erhalten. Zur Reduktion schwerer Akut- und Langzeitnebenwirkungen untersuchen laufende Studien vor allem die Dosisdeeskalation bei HPV-positiven Oropharynxkarzinomen, die individualisierte Therapie auf Grundlage von [18F]-FMISO PET sowie potentiell weniger toxische Kombinationspartner in der Radiochemotherapie [1–3]. Im Rahmen der Phase-2- Studie PREVLAR wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von RRx-001 zur Verringerung der oralen Mukositis bei Patient:innen, die eine Radiochemotherapie bei Oropharynx- bzw. Mundhöhlenkarzinom erhalten, untersucht [4]. RRx-001 ist ein neuartiges Medikament der Klasse der Dinitroazetidine. Zu seinen Wirkmechanismen gehören die Verstärkung von oxidativem Stress, die Reduktion von GSH und NADPH, anti-angiogene Effekte sowie als dualer „small molecule checkpoint inhibitor“ eine Downregulation von CD47 und SIRP-α. Trotz umfangreicher Untersuchungen sind noch nicht alle Wirkmechanismen bekannt.
In der primären Analyse der PREVLAR-Studie konnten alle drei Behandlungsgruppen mit RRx-001 eine ähnliche oder kürzere Dauer der oralen Mukositis (OM) im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigen [4]. Der experimentelle Arm 1 wies die kürzeste mediane Dauer schwerer oraler Mukositis (SOM) mit 8,5 Tagen im Vergleich zu 24 Tagen in der Kontrollgruppe auf bei Patient:innen, die mindestens einen Tag SOM entwickelten.
In der nun publizierten Arbeit wurden die sekundären Endpunkte und der Einfluss von RRx-001 auf weitere therapie-assoziierte Nebenwirkungen untersucht [5].
Bonomi M, Blakaj DM, Sher D, Kabarriti R, Colvett K, Takiar V, Bar-Ad V, Goyal S, Muzyka B, Niermann K, Abrouk N, Oronsky B, Reid T, Caroen S, Sonis S (2024) RRx-001 Affects Multiple Toxicities in Patients Receiving Concomitant Chemoradiation for Head and Neck Cancers: Observations of the PREVLAR Phase II Trial. JCO Oncology Advances, 1:e2400021.
Methodik und Ergebnisse
Im Rahmen der Phase-2 PREVLAR-Studie wurde der Einfluss von RRx-001, ein Inhibitor des NLRP3-Inflammasoms und Aktivator des Nrf2-Transkriptionsfaktors, auf die Ausbildung und Dauer der schweren orale Mukositis (SOM) bei Patient:innen, die eine simultane Radiochemotherapie (RCT) für Oropharynx- bzw. Mundhöhlenkarzinom untersucht. In allen Studienarmen mit RRx-001 konnte eine ähnliche oder kürzere Dauer der OM im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet werden. Der Studienarm 1 zeigte die kürzeste mediane SOM-Dauer mit 8,5 Tagen versus 24 Tagen in der Kontrollgruppe.
In der aktuellen sekundären Analyse wurden nun weitere therapie-assoziierte Nebenwirkungen betrachtet. In den Studienarmen 1 und 2 war die Häufigkeit von Mundtrockenheit (0 % vs. 60 %; P = 0,0028), Dysphagie (0 % vs. 70 %; P = 0,0007), radiogene Hautschädigung (Arm 1: 0 %, Arm 2: 18,2 %, Kontrolle: 70 %; P = 0,0007 für Arm 1 vs. Kontrolle) und oralen Schmerzen (Arm 1: 0 %, Arm 2: 9,1 %, Kontrolle: 50 %; P = 0,0095 für Arm 1 vs. Kontrolle) deutlich geringer und es wurden weniger Verstopfung (0 % in Arm 1 und 2 vs. 50 % in der Kontrollgruppe; P = 0,0095) und weniger Erbrechen (Arm 1: 8,3 %, Arm 2: 9,1 %, Kontrolle: 60 %; P = 0,0028) beobachtet.
Die Behandlung mit RRx-001 hatte jedoch keinen Einfluss auf hämatologische Nebenwirkungen (u.a. Anämie, Neutropenie), die Nierenfunktion oder das Auftreten von Candidiasis. Die Anwendung von RRx-001 hatte keinen negativen Einfluss auf die lokale Kontrolle.
Kommentar:
Die PREVLAR-Studie stellt eine Proof-of-Concept-Studie zur Anwendung von RRX-001 zur Prophylaxe der schweren radiogenen Mukositis bei Patient:innen Oropharynx- und Mundhöhlenkarzinom dar und erhielt basierend auf den Studienergebnissen eine Fast-Track-Designation der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Trotz sehr kleiner Stichprobengröße, insbesondere pro Studienarm (10-13 Patient:innen), konnten große Effekte in Sinne eine Reduktion der schweren radiogenen Mukositis durch die Anwendung von RRX-001 gezeigt werden. Die Studie war jedoch nicht gepowert für die in dieser sekundären Analyse untersuchten Endpunkte. Daher müssen die Studienergebnisse kritisch betrachtet werden wie auch weitere Limitierungen: Die Studie war unverblindet, sodass es hier zu Verzerrungen (Observer Bias, Reporting Bias, Performance Bias) gekommen sein kann. Aufgrund der fehlenden Planparameter können die verschiedenen Endpunkte wie Xerostomie, Dysphagie oder auch radiogene Hautveränderungen nicht sinnvoll zwischen den Studienarmen verglichen werden. Trotz ähnlicher Fraktionierung und Gesamtdosis der RCT war die simultane Chemotherapie (wöchentlich vs. dreiwöchentlich Cisplatin-Gabe) zwischen den Studienarmen signifikant unterschiedlich, was ebenfalls Einfluss auf die vorangegangenen Endpunkte haben kann. Eine Aussage zur onkologischen Sicherheit und Ausschluß einer Tumorprotektion durch die Substanz sind wegen der sehr kleinen Patient:innenzahl nicht möglich. Trotz einer guten präklinischen Rationale für den Einsatz von RRX-001 und den positiven Studienergebnissen bzgl. Sicherheit und Machbarkeit ist das Fehlen einer offensichtlichen Dosis-Wirkungs-Beziehung von RRx-001 auf die Mukositis in den Interventionsarmen noch nicht geklärt und bedarf einer intensiven Untersuchung. Basierend auf den positiven PREVLAR-Ergebnissen scheint eine größere Phase-2-Studie sinnvoll.
Referenzen:
- Tsai CJ, McBride SM, Riaz N, Kang JJ, Spielsinger DJ, Waldenberg T, Gelblum D, Yu Y, Chen LC, Zakeri K (2022) Evaluation of substantial reduction in elective radiotherapy dose and field in patients with human papillomavirus–associated oropharyngeal carcinoma treated with definitive chemoradiotherapy. JAMA oncology 8:364–372
- Lee NY, Sherman EJ, Schöder H, Wray R, Boyle JO, Singh B, Grkovski M, Paudyal R, Cunningham L, Zhang Z (2024) Hypoxia-directed treatment of human papillomavirus–related oropharyngeal carcinoma. Journal of Clinical Oncology 42:940–950
- Mell LK, Torres-Saavedra PA, Wong SJ, Kish JA, Chang SS, Jordan RC, Liu T, Truong MT, Winquist EW, Takiar V (2024) Radiotherapy with cetuximab or durvalumab for locoregionally advanced head and neck cancer in patients with a contraindication to cisplatin (NRG-HN004): an open-label, multicentre, parallel-group, randomised, phase 2/3 trial. The Lancet Oncology, doi: 10.1016/S1470-2045(24)00507-2
- Bonomi M, Blakaj DM, Kabarriti R, Colvett K, Takiar V, Biagioli M, Bar-Ad V, Goyal S, Muzyka B, Niermann K (2023) PREVLAR: phase 2a randomized trial to assess the safety and efficacy of RRx-001 in the attenuation of oral mucositis in patients receiving head and neck chemoradiotherapy. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 116:551–559
- Bonomi M, Blakaj D, Sher D, Kabarriti R, Colvett K, Takiar V, Bar-Ad V, Goyal S, Muzyka B, Niermann K (2024) RRx-001 Affects Multiple Toxicities in Patients Receiving Concomitant Chemoradiation for Head and Neck Cancers: Observations of the PREVLAR Phase II Trial. JCO Oncology Advances 1:e2400021