Aktuell existiert keine suffiziente Prophylaxe der radiogenen Nebenwirkungen bei Patient:innen, die eine Radiochemotherapie (RCT) bei Kopf-Hals-Tumoren erhalten. Zur Reduktion schwerer Akut- und Langzeitnebenwirkungen untersuchen laufende Studien vor allem die Dosisdeeskalation bei HPV-positiven Oropharynxkarzinomen, die individualisierte Therapie auf Grundlage von \u00a0[18F]-FMISO PET sowie potentiell weniger toxische Kombinationspartner in der Radiochemotherapie [1\u20133]. Im Rahmen der Phase-2- Studie PREVLAR wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von RRx-001 zur Verringerung der oralen Mukositis bei Patient:innen, die eine Radiochemotherapie bei Oropharynx- bzw. Mundh\u00f6hlenkarzinom erhalten, untersucht [4]. RRx-001 ist ein neuartiges Medikament der Klasse der Dinitroazetidine. Zu seinen Wirkmechanismen geh\u00f6ren die Verst\u00e4rkung von oxidativem Stress, die Reduktion von GSH und NADPH, anti-angiogene Effekte sowie als dualer \u201esmall molecule checkpoint inhibitor\u201c eine Downregulation von CD47 und SIRP-\u03b1. Trotz umfangreicher Untersuchungen sind noch nicht alle Wirkmechanismen bekannt.<\/p>\n
In der prim\u00e4ren Analyse der PREVLAR-Studie konnten alle drei Behandlungsgruppen mit RRx-001 eine \u00e4hnliche oder k\u00fcrzere Dauer der oralen Mukositis (OM) im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigen [4]. Der experimentelle Arm 1 wies die k\u00fcrzeste mediane Dauer schwerer oraler Mukositis (SOM) mit 8,5 Tagen im Vergleich zu 24 Tagen in der Kontrollgruppe auf bei Patient:innen, die mindestens einen Tag SOM entwickelten.<\/p>\n
In der nun publizierten Arbeit wurden die sekund\u00e4ren Endpunkte und der Einfluss von RRx-001 auf weitere therapie-assoziierte Nebenwirkungen untersucht [5].<\/p>\n
Bonomi M, Blakaj DM, Sher D, Kabarriti R, Colvett K, Takiar V, Bar-Ad V, Goyal S, Muzyka B, Niermann K, Abrouk N, Oronsky B, Reid T, Caroen S, Sonis S (2024) RRx-001 Affects Multiple Toxicities in Patients Receiving Concomitant Chemoradiation for Head and Neck Cancers: Observations of the PREVLAR Phase II Trial. <\/strong>JCO Oncology Advances, 1:e2400021.<\/strong><\/p>\n Methodik und Ergebnisse<\/u><\/p>\n Im Rahmen der Phase-2 PREVLAR-Studie wurde der Einfluss von RRx-001, ein Inhibitor des NLRP3-Inflammasoms und Aktivator des Nrf2-Transkriptionsfaktors, auf die Ausbildung und Dauer der schweren orale Mukositis (SOM) bei Patient:innen, die eine simultane Radiochemotherapie (RCT) f\u00fcr Oropharynx- bzw. Mundh\u00f6hlenkarzinom untersucht. In allen Studienarmen mit RRx-001 konnte eine \u00e4hnliche oder k\u00fcrzere Dauer der OM im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet werden. Der Studienarm 1 zeigte die k\u00fcrzeste mediane SOM-Dauer mit 8,5 Tagen versus 24 Tagen in der Kontrollgruppe. Kommentar:<\/strong><\/p>\n Die PREVLAR-Studie stellt eine Proof-of-Concept-Studie zur Anwendung von RRX-001 zur Prophylaxe der schweren radiogenen Mukositis bei Patient:innen Oropharynx- und Mundh\u00f6hlenkarzinom dar und erhielt basierend auf den Studienergebnissen eine Fast-Track-Designation der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Trotz sehr kleiner Stichprobengr\u00f6\u00dfe, insbesondere pro Studienarm (10-13 Patient:innen), konnten gro\u00dfe Effekte in Sinne eine Reduktion der schweren radiogenen Mukositis durch die Anwendung von RRX-001 gezeigt werden. Die Studie war jedoch nicht gepowert f\u00fcr die in dieser sekund\u00e4ren Analyse untersuchten Endpunkte. Daher m\u00fcssen die Studienergebnisse kritisch betrachtet werden wie auch weitere Limitierungen: Die Studie war unverblindet, sodass es hier zu Verzerrungen (Observer Bias, Reporting Bias, Performance Bias) gekommen sein kann. Aufgrund der fehlenden Planparameter k\u00f6nnen die verschiedenen Endpunkte wie Xerostomie, Dysphagie oder auch radiogene Hautver\u00e4nderungen nicht sinnvoll zwischen den Studienarmen verglichen werden. Trotz \u00e4hnlicher Fraktionierung und Gesamtdosis der RCT war die simultane Chemotherapie (w\u00f6chentlich vs. dreiw\u00f6chentlich Cisplatin-Gabe) zwischen den Studienarmen signifikant unterschiedlich, was ebenfalls Einfluss auf die vorangegangenen Endpunkte haben kann. Eine Aussage zur onkologischen Sicherheit und Ausschlu\u00df einer Tumorprotektion durch die Substanz sind wegen der sehr kleinen Patient:innenzahl nicht m\u00f6glich. Trotz einer guten pr\u00e4klinischen Rationale f\u00fcr den Einsatz von RRX-001 und den positiven Studienergebnissen bzgl. Sicherheit und Machbarkeit ist das Fehlen einer offensichtlichen Dosis-Wirkungs-Beziehung von RRx-001 auf die Mukositis in den Interventionsarmen noch nicht gekl\u00e4rt und bedarf einer intensiven Untersuchung. Basierend auf den positiven PREVLAR-Ergebnissen scheint eine gr\u00f6\u00dfere Phase-2-Studie sinnvoll. <\/em><\/p>\n Referenzen:<\/strong><\/p>\n Aktuell existiert keine suffiziente Prophylaxe der radiogenen Nebenwirkungen bei Patient:innen, die eine Radiochemotherapie (RCT) bei Kopf-Hals-Tumoren erhalten. Zur Reduktion schwerer Akut- und Langzeitnebenwirkungen untersuchen laufende Studien vor allem die Dosisdeeskalation bei HPV-positiven Oropharynxkarzinomen, die individualisierte Therapie auf Grundlage von \u00a0[18F]-FMISO <\/p>\n","protected":false},"author":8,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[6],"tags":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/639"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=639"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/639\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":641,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/639\/revisions\/641"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=639"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=639"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=639"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
\nIn der aktuellen sekund\u00e4ren Analyse wurden nun weitere therapie-assoziierte Nebenwirkungen betrachtet. In den Studienarmen 1 und 2 war die H\u00e4ufigkeit von Mundtrockenheit (0 % vs. 60 %; P = 0,0028), Dysphagie (0 % vs. 70 %; P = 0,0007), radiogene Hautsch\u00e4digung (Arm 1: 0 %, Arm 2: 18,2 %, Kontrolle: 70 %; P = 0,0007 f\u00fcr Arm 1 vs. Kontrolle) und oralen Schmerzen (Arm 1: 0 %, Arm 2: 9,1 %, Kontrolle: 50 %; P = 0,0095 f\u00fcr Arm 1 vs. Kontrolle) deutlich geringer und es wurden weniger Verstopfung (0 % in Arm 1 und 2 vs. 50 % in der Kontrollgruppe; P = 0,0095) und weniger Erbrechen (Arm 1: 8,3 %, Arm 2: 9,1 %, Kontrolle: 60 %; P = 0,0028) beobachtet.
\nDie Behandlung mit RRx-001 hatte jedoch keinen Einfluss auf h\u00e4matologische Nebenwirkungen (u.a. An\u00e4mie, Neutropenie), die Nierenfunktion oder das Auftreten von Candidiasis. Die Anwendung von RRx-001 hatte keinen negativen Einfluss auf die lokale Kontrolle.<\/p>\n\n