Die Hyperbare Sauerstofftherapie (HBOT) wurde zur Therapie diverser chronischer radiogener Nebenwirkungen angewendet z.B. bei schwerer Proktitis, Zystitis, Fibrose und\/oder Lymph\u00f6dem nach Brustbestrahlung, Plexus brachialis-L\u00e4sion oder Osteoradionekrose zur Vermeidung erneuter operativer Eingriffe [1, 2]. Die Evidenzlage zur Therapie der Fibrose und oder Lymph\u00f6dem nach adjuvanter Radiotherapie bei Brustkrebs ist limitiert und widerspr\u00fcchlich (Review Meier et al. 2023). Vermutet wird, dass unter anderem die HBOT durch die erh\u00f6hte Sauerstoffspannung die Angiogenese stimuliert und die Entwicklung der Fibrose verhindert bzw. revidiert [3].<\/p>\n
Die vorliegende Studie unterst\u00fctzt mit hochwertigen Daten die HBOT f\u00fcr Patientinnen mit Schmerzen und Fibrose nach Mammakarzinomtherapie.<\/p>\n
Mink van der Molen DR, Batenburg MC, Maarse W, van den Bongard DH, Doeksen A, de Lange MY, van der Pol CC, Evers DJ, Lansdorp CA, van der Laan J, van de Ven PM. Hyperbaric Oxygen Therapy and Late Local Toxic Effects in Patients With Irradiated Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology, published online February 8, 2024. doi:10.1001\/jamaoncol.2023.6776\u00a0 (free access)<\/strong><\/p>\n Methodik und Ergebnisse<\/u><\/p>\n Im Rahmen eines Trial within cohorts (HONEY, NCT04193722) innerhalb einer multizentrischen, niederl\u00e4ndischen UMBRELLA-Studie wurden 189 Patientinnen mit m\u00e4\u00dfigen bis starken Schmerzen der Brust, Thoraxwand oder Schulter, die zudem ein mildes bis schweres \u00d6dem oder Fibrose oder Armbewegungseinschr\u00e4nkungen 12 Monate nach adjuvanter Bestrahlung bei Brustkrebs aufwiesen, eingeschlossen [4]. Patientinnen, die in HBOT-Arm randomisiert wurden, wurde die HBOT angeboten, die Kontrollgruppe erhielt eine Standardtherapie (undefiniert). Die HBOT bestand aus 30 bis 40 Sitzungen \u00fcber einen konsekutiven Zeitraum f\u00fcr 6 bis 8 Wochen. Endpunkt der Studie war Anteil der patientenberichteten Schmerzen 3-4 (auf Likert-Skala 1-4 (keine, gering, m\u00e4\u00dfig, stark) 6 Monate nach Randomisation). Sekund\u00e4re Endpunkte waren die patientenberichtete Fibrose, \u00d6deme, Armbewegungseinschr\u00e4nkung und die Lebensqualit\u00e4t mit Zusammenstellung einzelner Fragen aus validierten EORTC- und CTCAE-Frageb\u00f6gen sowie \u00e4rztliche Beurteilung von schmerz (Likert Skala) und Fibrose etc. nach CTCAE<\/p>\n Nur 31 (25%) der Patientinnen im Interventionsarm akzeptierten die angebotene HBOT durch. Der h\u00e4ufigste Grund f\u00fcr eine Ablehnung der HBOT war die hohe Behandlungsintensit\u00e4t (70 Pat.)<\/p>\n In der Intent to treat-Analyse (ITT) berichteten 58 von 115 Frauen (50 %) im Interventionsarm und 32 von 52 Frauen (62 %) im Kontrollarm \u00fcber m\u00e4\u00dfige oder starke Schmerzen bei der Nachuntersuchung berichtet (Odds Ratio [OR] 0,63; 95% KI, 0,32-1,23; p = 0,18). Um die hohe Rate an Non-Compliance (Ablehnung der angebotenen HBOT) zu ber\u00fccksichtigen wurde der Complier Average Causal Effect (CACE- Analyse) berechnet: analog des Effektes bei den \u201eNon-compliers\u201c in der Interventionsgruppe wurde das Ergebnis in der Kontrollgruppe berechnet f\u00fcr eine verh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfig gleich gro\u00dfe Patientinnensubgruppe und dies bei den beobachteten Effekten ber\u00fccksichtigt (subtrahiert von Ereignissen in der virtuellen Restgruppe \u201ecomplier\u201c). Wenn die HBOT (oder das Angebot einer HBOT) keinen Effekt h\u00e4tte, g\u00e4be es keine Differenz zwischen den beobachteten Ergebnissen in den Subgruppen im Interventions \u2013 und Kontrollgruppe. Tats\u00e4chlich hatten die Patientinnen in den so errechneten vergleichbaren Subgruppen von \u201eCompliers\u201c im HBOT-Arm signifikant weniger Schmerzen 3-4 32 % (10 von 31) als in der Kontrollgruppe 75 % (9,7 von 12,9) (estimated OR, 0,34; 95 % KI, 0,15-0,80; p = 0,01). In der ITT-Analyse wurde \u00fcber m\u00e4\u00dfige oder starke Fibrose bei 35 von 107 (33 %) im Interventionsarm und bei 25 von 49 (51 %) im Kontrollarm berichtet (OR, 0,36; 95 % KI, 0,15-0,81; p = 0,02). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich Brust\u00f6dem, Bewegungseinschr\u00e4nkung und Lebensqualit\u00e4t in den ITT- und CACE-Analysen.<\/p>\n >>>>>>>>> Tabelle mit detaillierten Angaben zu Methodik und Ergebnissen der Studie <\/u><\/a><\/p>\n Kommentar<\/u><\/p>\n Dank des Studiendesigns, TwiCs (Trials within Cohorts)-Konzepts im Rahmen der UMBRELLA-Studie, konnte eine f\u00fcr diese Fragestellung gro\u00dfe Zahl von 186 Patientinnen randomisiert werden. Das Konzept sieht vor, dass die Patientinnen im Kontrollarm \u00fcber die Therapieoption nur informiert werden, wenn sie in den Interventionsarm randomisiert werden. Die Daten f\u00fcr die Kontrollgruppe wurden im Rahmen der UMBRELLA-Studie erhoben.<\/p>\n Die Studie verfehlte zwar in der ITT ihren prim\u00e4ren Endpunkt, eine Schmerzreduktion durch HBO. Es zeigte sich jedoch in der Subgruppe der Patientinnen, die die HBOT durchf\u00fchrten (25%, 31 Patientinenn), eine Reduktion der Schmerzen, wegen der kleinen Patientinnenzahl nicht signifikant und mit geringer Power. Die hohe \u201eNon-compliance bzw. attrition\u201c-Rate in der Interventionsgruppe wurde statistisch ber\u00fccksichtigt: zur Vergleichbarkeit des Interventionsarms zur Kontrollgruppe wurde eine Complier Average Causal Effect (CACE-Analyse) durchgef\u00fchrt, \u00fcber die detailliert berichtet wird (Supplement). Diese zeigt den Anteil der Patientinnen mit m\u00e4\u00dfigen oder starken Schmerzen, die eine HBOT abgeschlossen hat, von 32% (beobachtet) versus 75 % in der Kontrollgruppe (berechnet) (estimated OR, 0,34; 95 % KI, 0,15-0,80; p = 0,01). Die Grundvoraussetzung f\u00fcr diese Art der Analyse, ist, dass das Wissen um die Option einer Therapie keinen Effekt hat. Das kann f\u00fcr die Kontrollgruppe ebenso wenig sicher ausgeschlossen werden wie eine hohe Erwartungshaltung und Beeinflussung des Schmerzempfindens in der Interventionsgruppe.<\/p>\n Weiterhin gab es Abweichungen zwischen den Gruppen beim Ausf\u00fcllen des Fragebogens (Time-Bias). Die mediane Zeit bis zur Nachbefragung lag bei 8 bis 10 Monaten. Der Einflu\u00df auf die Ergebnisse ist unklar, wahrscheinlich nicht entscheidend.<\/p>\n Schmerz nach zwei lokalen Therapieverfahren (Chirurgie und Strahlentherapie) ist ein komplexer Endpunkt, in den unterschiedliche Mechanismen f\u00fcr Schmerz eingehen k\u00f6nnen. F\u00fcr einen Effekt der HBOT auf die radiogenen Nebenwirkungen spricht die signifikante Reduktion einer typischen radiogenen Nebenwirkung in der ITT-Analyse, n\u00e4mlich der Fibrose. \u00c4hnliches zeigte sich in zwei prospektiven, nicht-randomisierter Studien.<\/p>\n \u00dcberraschend ist die niedrige Rate der Inanspruchnahme der HBOT (attrition-bias). Die Autoren geben als Grund die Belastung der Therapie an. Die Nebenwirkungen der HBOT waren erwartbar gering und transient, die Fahrzeiten d\u00fcrften wegen der hohen Verf\u00fcgbarkeit von Druckkammern in Holland begrenzt sein. M\u00f6gliche Gr\u00fcnde kann die zeitliche Belastung durch die Therapiefrequenz f\u00fcr die Patient:innen, die \u00fcberwiegend im erwerbsf\u00e4higen Alter waren und demgegen\u00fcber ein nicht sehr hoher Leidensdruck. Insgesamt wurde \u00a0nur ein geringer Prozentsatz (2-6%) der Schmerzen wurden als stark eingestuft.<\/p>\n Die Rate an klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen der postoperativen Strahlentherapie beim Mammakarzinom ist mit 19% relevant. Weitere klinische Studien zur Vermeidung dieser Effekte durch kritische Indikationsstellungen und Teilbrustbestrahlung sind w\u00fcnschenswert.<\/p>\n Die Studie tr\u00e4gt zu der Evidenz f\u00fcr den Nutzen der HBOT zur Therapie der Fibrose und des radiogenen Schmerzes bei. F\u00fcr diejenigen Patientinnen, die die Behandlung konsequent durchf\u00fchren, ist ein klinisch relevanter Nutzen zu m\u00f6glich. Der Aufwand ist mit bis zu 40 Fahrten allerdings hoch. Die Indikationsstellung hat sorgf\u00e4ltig zu erfolgen, um hyperbare Traumata durch die HBOT zu vermeiden.<\/p>\n Batenburg MCT, HJGD van den Bongard, CE Kleynen et al. Assessing the effect of hyperbaric oxygen therapy in breast cancer patients with late radiation toxicity (HONEY trial): a trial protocol using a trial within a cohort design. Trials (2020) 21:980 doi.org\/10.1186\/s13063-020-04869-z<\/p>\n Hewitt<\/a> CE, DJ Torgerson<\/a>, JNV Miles<\/a>. Is there another way to take account of noncompliance in randomized controlled trials? CMAJ 2006;175:347<\/p>\n Glover M, Smerdon GR, Andreyev HJ. Hyperbaric oxygen for patients with chronic bowel dysfunction after pelvic radiotherapy. Lancet Oncol 2016;17: 224-233.<\/p>\n Clarke RE, Tenoriso LMC, Hussey JR. Hyperbaric oxygen treatment of chronic refractory radiation proctitis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72: 134-143.<\/p>\n Oscarsson N, M\u00fcller B, Ros\u00e9n Aet al. Radiation-induced cystitis treated with hyperbaric oxygen therapy (RICH-ART): a randomised, controlled, phase 2-3 trial. Lancet Oncol. 2019;20:1602-1614. doi: 10.1016\/S1470-2045(19)30494-2.<\/p>\n Meier EL, Mink van der Molen DR, Lansdorp CA.\u00a0 Hyperbaric oxygen therapy for local late radiation toxicity in breast cancer patients: A systematic review. The Breast 2023;67: 46\u201354<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Die Hyperbare Sauerstofftherapie (HBOT) wurde zur Therapie diverser chronischer radiogener Nebenwirkungen angewendet z.B. bei schwerer Proktitis, Zystitis, Fibrose und\/oder Lymph\u00f6dem nach Brustbestrahlung, Plexus brachialis-L\u00e4sion oder Osteoradionekrose zur Vermeidung erneuter operativer Eingriffe [1, 2]. 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