Abh\u00e4ngig von der Bestrahlungsdosis und -technik, entwickeln bis zu 20 % der Patient*innen 1\u22126 Monate nach thorakaler Strahlentherapie einen Grad \u2265 2 Pneumonitis, klinisch charakterisiert durch Husten, Dyspnoe, Fieber und\/oder respiratorische Insuffizienz [1]. In der Mehrheit der F\u00e4lle kann dies au\u00dferdem zu einer irreversiblen Fibrose f\u00fchren, was mit hoher Morbidit\u00e4t und potenzieller Mortalit\u00e4t einhergehen kann. Obwohl das Risiko am h\u00f6chsten ist bei der definitiven Lungenbestrahlung (Primarius oder Metastasen), sind auch Patient*innen mit \u00d6sophagus-, Mediastinal- oder sogar Brustbestrahlung (wenn z. B. die Lymphabflusswege mitbestrahlt werden) gef\u00e4hrdet. Pr\u00e4ventive oder therapeutische Ma\u00dfnahmen sind nach wie vor deutlich limitiert.<\/p>\n
Rimner et al. Randomized Phase 2 Placebo-Controlled Trial of Nintedanib for the Treatment of Radiation Pneumonitis (International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics<\/em> 2023)<\/strong><\/p>\n Nach vielversprechenden Ergebnissen von Nintedanib bei verschiedenen Lungenerkrankungen (z. B. idiopathische Lungenfibrose), f\u00fchrten Rimner et al.<\/em> eine prospektive, randomisierte Phase-II-Studie durch, um die therapeutische Effektivit\u00e4t dieses Tyrosinekinase-Inhibitors (anti-FGF-R1 und 3, anti-PDGF-Ra und b, anti-VEGF-R1\u22123) bei der strahleninduzierten Pneumonitis zu untersuchen [2,3].<\/p>\n Methodik und Ergebnisse<\/u><\/p>\n In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurden Patient*innen eingeschlossen mit einer klinisch neudiagnostizierten radiogen-induzierten Grad \u2265 2 Pneumonitis (d. h. symptomatisch; mit Einschr\u00e4nkungen der iADL). Ein thorakales Malignom sollte dabei vor 1\u22129 Monate in definitiver Intention bestrahlt worden sein. Die Patient*innen wurden 1:1 randomisiert zwischen Nintedanib + Standardtherapie mit Prednison in w\u00f6chentlichem Abbau versus ein identisches Placebo + Predison.<\/p>\n Insgesamt wurden 34 Patient*innen randomisiert, wovon 30 mindestens 4 Wochen Therapie erhielten und somit analysiert wurden (18 in der Nintedanib-Gruppe). Nach einem medianen Follow-Up von 13 Monaten war die Proportion ohne akute Exazerbation nach einem Jahr 72 versus 40 % (p<\/em> = 0,037). Bei den patient-reported outcomes<\/em> konnten keine Signifikanzen erreicht werden, jedoch ergab sich einen Trend Richtung Verbesserung des Schweregrades f\u00fcr Husten und Wheezing, sowie eine schnellere Verbesserung der SGRQ (einen f\u00fcr Lungenerkrankungen validierten Fragebogen) in der Nintedanib-Gruppe bei Abschluss dieser Therapie. In der objektiven Lungenfunktionsmessung ergaben sich auch keine signifikanten Unterschiede. Im experimentellen Arm traten 16 Grad \u2265 2 Nebenwirkungen auf, die m\u00f6glich oder wahrscheinlich mit Nintedanib in Verbindung gebracht werden (versus 5 im Kontrollarm). Diarrhoe und Dyspnoe traten am h\u00e4ufigsten auf (jeweils 17 % in der experimentellen Gruppe).<\/p>\n >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>Tabelle mit detaillierten Angaben zu Methodik und Ergebnissen der Studie<\/a><\/p>\n Kommentar<\/u><\/p>\n Die Datenlage bez\u00fcglich Prophylaxe und Therapie der radiogenen Pneumonitis ist deutlich limitiert, obwohl Symptome zu einer erheblichen Einschr\u00e4nkung der Lebensqualit\u00e4t bei Krebspatient*innen f\u00fchren k\u00f6nnen [1,4]. Die langfristige Einnahme systemischer Kortikoide lindert zwar in vielen F\u00e4lle die Symptome, geht allerdings mit den \u00fcblichen Nebenwirkungen einher, wobei w\u00e4hrend der Abbau-Phase au\u00dferdem ein Risiko f\u00fcr Resistenz besteht. In der gegenw\u00e4rtigen Immuntherapie-\u00c4ra (z. B. Durvalumab-Erhaltung beim NSCLC) sollten diese aufgrund m\u00f6glicher Wechselwirkungen auch eher restriktiv eingesetzt werden [5]. Klinische Studien sind in diesem Zusammenhang also unverzichtbar und die Anwendung eines Medikaments, was bereits bei einer pathophysiologisch sehr \u00e4hnlichen Erkrankung zugelassen wurde (seit 2015 in der EU), war dabei ein sehr guter Einwand.<\/p>\n Die gr\u00f6\u00dfte Einschr\u00e4nkung der aktuellen Studie ist das kleine Kollektiv. In der Poweranalyse wurden initial 64 Patient*innen geplant, aber trotz multizentrischem Vorgehen (4 amerikanische Kliniken mit hohem Volumen) und Rekrutierungszeit von knapp 5 Jahren konnte nur die H\u00e4lfte davon eingeschlossen werden, weswegen die Studie auch fr\u00fchzeitig geschlossen wurde. Obwohl der prim\u00e4re Endpunkt das Signifikanzniveau erreichte, war dies f\u00fcr die sekund\u00e4ren Endpunkte (QoL und LuFu) nicht der Fall, trotz eines Trends Richtung Verbesserung mit Nintedanib.<\/p>\n <\/p>\n Dass mehr Patient*innen in der Nintedanib-Gruppe eingschlossen wurden, die eine Grad 3 Pneumonitis hatten (4 versus 2), spricht f\u00fcr die Wirksamkeit. Das doppelblinde und placebokontrollierte Studiendesign sowie das Heranziehen von patient-reported outcomes<\/em> und objektiven Messverfahren erlauben eine umfassende Beurteilung der Wirkung vom Nintedanib. Auch die \u00dcberpr\u00fcfung der Therapie als m\u00f6gliches add-on<\/em> zur g\u00e4ngigen Kortikoid-Standardtherapie ist sehr wertvoll. Die geplante Publikation von radiologischen und biochemischen (Biomarker) Ergebnissen werden das Verst\u00e4ndnis der radiogenen Pneumonitis weiter vertiefen.<\/p>\n Die wichtigsten Risikofaktoren der radiogenen Pneumonitis sind die Bestrahlungsdosis, das bestrahlte Lungenvolumen und konkomitante Systemtherapien [6]. Angaben diesbez\u00fcglich h\u00e4tten gegebenenfalls etwas detaillierter sein k\u00f6nnen. Weitere dosimetrische Angaben neben MLD w\u00e4ren dabei sinnvoll gewesen (z. B. V5Gy<\/sub>, V20Gy<\/sub>) [7]. Obwohl die Rate an Nie- und Ex-Raucher angegeben wurde, fehlen Informationen \u00fcber Patient*innen die im Zeitraum der Studie geraucht haben, was auch eine Verbesserung der Symptome erkl\u00e4ren k\u00f6nnte [6]. Auch die Abweichungen im vorgeschriebenen Abbau-Schema der Kortikoide, laut Studienprotokoll erlaubt, wurden nicht angegeben. Da die Lungenfunktion 18\u221224 Monate nach Abschluss der Strahlentherapie noch weiter absinken kann, w\u00e4re ein l\u00e4ngeres Follow-Up sinnvoll [8]. Als weitere Endpunkte w\u00e4ren Schweregrad der einzelnen Exazerbationen (bzw. ob dies in der Nintedanib-Gruppe reduziert wurde) und die Rate an Pneumonitis-bedingten Hospitalisierungen auch wertvoll gewesen.<\/p>\n Das Nebenwirkungsprofil vom Nintedanib war \u00e4hnlich wie bei den anderen Indikationen, mit haupts\u00e4chlich Diarrhoe und Dyspnoe [2]. Nintedanib ist ein Angiogenese-Inhibitor, aber Blutungszeichen wurden nicht beobachtet. Vorsicht ist allerdings gebeten bei Patient*innen die parallel eine Erhaltungssystemtherapie bekommen: bei einem Patienten, der den TKI Afatinib erhielt, trat eine Grad 3 Diarrhoe auf, was eine Dosisreduktion und Absetzen des Nintedanibs erforderlich machte. In einer \u00c4ra von routinem\u00e4\u00dfigen angebotenen next-generation sequencing<\/em> und bei starker Zunahme der Anwendung zielgerichteter Therapien, ist hierbei zuk\u00fcnftig Vorsicht geboten.<\/p>\n Die antiinflammatorischen Eigenschaften von Nintedanib wurden im Kontext der Strahlenpneumonitis auch bereits als prophylaktische Ma\u00dfnahme untersucht [9]. Dy et al.<\/em> randomisierten 8 inoperable NSCLC-Patient*innen im Z. n. definitiver Radiochemotherapie zwischen Nintedanib oder Placebo f\u00fcr 6 Monate (doppelblind). Auch diese Studie wurde wegen der mangelnder Patientenakquise fr\u00fchzeitig geschlossen. Grad \u2265 2 Pneumonitis trat bei 2 von 3 Placebo-Patient*innen auf, w\u00e4hrend alle Patient*innen in der Nintedanib-Gruppe asymptomatisch blieben. In der Nintedanib-Gruppe trat allerdings eine Grad 5 Blutung auf. Die radiogene Lungenbelastung der kontralateralen Lungen (V5Gy<\/sub>) war bei den symptomatischen Patient*innen allerdings deutlich h\u00f6her, was die Ergebnisse zumindest teilweise erkl\u00e4ren k\u00f6nnte.<\/p>\n Trotz der kritischen W\u00fcrdigung m\u00f6glicherweise verzerrender bzw. fehlender Faktoren wird auf eine m\u00f6gliche Effektivit\u00e4t vom Nintedanib hingewiesen, sodass dies eine erste Studie mit hoffnungsvollen Ergebnissen bei der Therapie der radiogenen Pneumonitis darstellt. Phase-III-Studien mit besserer Rekrutierung sind allerdings zwingend erforderlich, bevor Nintedanib routinem\u00e4\u00dfig eingesetzt werden kann. Insbesondere bei der j\u00fcngsten Zunahme an stereotaktisch-ablativen Bestrahlungen und konkomitanten Immuntherapien, besteht ein Bedarf prophylaktische und therapeutische Optionen zu entwickeln.<\/p>\n Literatur<\/u><\/p>\n [1] Mehta V. Radiation pneumonitis and pulmonary fibrosis in non\u2013small-cell lung cancer: Pulmonary function, prediction, and prevention. Int J Radiat Oncol 2005;63:5\u201324. https:\/\/doi.org\/https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.ijrobp.2005.03.047<\/a>.<\/p>\n [2] Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2071\u201382. https:\/\/doi.org\/10.1056\/nejmoa1402584<\/a>.<\/p>\n [3] Rimner A, Moore ZR, Lobaugh S, Geyer A, Gelblum DY, Abdulnour REE, et al. Randomized Phase 2 Placebo-Controlled Trial of Nintedanib for the Treatment of Radiation Pneumonitis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2023;116:1091\u20139. https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.ijrobp.2023.02.030<\/a>.<\/p>\n [4] S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen. Leitlinienprogr Onkol (Deutsche Krebsgesellschaft, Dtsch Krebshilfe, AWMF) 2020.<\/p>\n [5]\u00a0 Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non\u2013Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;377:1919\u201329. https:\/\/doi.org\/10.1056\/NEJMoa1709937<\/a>.<\/p>\n [6]\u00a0 Vogelius IR, Bentzen SM. A literature-based meta-analysis of clinical risk factors for development of radiation induced pneumonitis. Acta Oncol (Madr) 2012;51:975\u201383. https:\/\/doi.org\/10.3109\/0284186X.2012.718093<\/a>.<\/p>\n [7]\u00a0 Li F, Liu H, Wu H, Liang S, Xu Y. Risk factors for radiation pneumonitis in lung cancer patients with subclinical interstitial lung disease after thoracic radiation therapy. Radiat Oncol 2021;16:1\u201311. https:\/\/doi.org\/10.1186\/s13014-021-01798-2<\/a>.<\/p>\n [8] Borst GR, De Jaeger K, Belderbos JSA, Burgers SA, Lebesque J V. Pulmonary function changes after radiotherapy in non-small-cell lung cancer patients with long-term disease-free survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:639\u201344. https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.ijrobp.2004.11.029<\/a>.<\/p>\n [9]\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Dy GK, Prasad D, Kumar P, Attwood K, Adjei AA. A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating Nintedanib Versus Placebo as Prophylaxis Against Radiation Pneumonitis in Patients With Unresectable NSCLC Undergoing Chemoradiation Therapy. J Thorac Oncol 2021;16:e19\u201320. https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.jtho.2020.11.019<\/a>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Abh\u00e4ngig von der Bestrahlungsdosis und -technik, entwickeln bis zu 20 % der Patient*innen 1\u22126 Monate nach thorakaler Strahlentherapie einen Grad \u2265 2 Pneumonitis, klinisch charakterisiert durch Husten, Dyspnoe, Fieber und\/oder respiratorische Insuffizienz [1]. 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