{"id":361,"date":"2022-08-09T09:00:35","date_gmt":"2022-08-09T07:00:35","guid":{"rendered":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/?p=361"},"modified":"2022-10-24T13:18:25","modified_gmt":"2022-10-24T11:18:25","slug":"neues-zu-hyperbarer-sauerstofftherapie-und-osteoradionekrose","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/2022\/08\/09\/neues-zu-hyperbarer-sauerstofftherapie-und-osteoradionekrose\/","title":{"rendered":"Neues zu Hyperbarer Sauerstofftherapie und Osteoradionekrose"},"content":{"rendered":"

Die Osteoradionekrose (ORN) nach Strahlentherapie von Kopf-Hals-Tumoren ist eine schwerwiegende Komplikation. Sie manifestiert sich als Schleimhautdefekt mit freiliegendem Knochen, der nicht innerhalb von 3 Monaten abheilt. Die ORN kann mit konservativen Ma\u00dfnahmen ausheilen, erfordert aber h\u00e4ufig chirurgische Sanierung im Sinne einer Sequesterentfernung oder Kasten-\/Spangenresektion bis hin zur kompletten Entfernung und Rekonstruktion ganzer Kiefer(-anteile).
\nDie Hyperbare Sauerstofftherapie (HBO) wurde schon fr\u00fch zu Therapie und Prophylaxe eingesetzt. Die HBO stimuliert die Angiogenese, erh\u00f6ht die Neovaskularisation sowie Fibroblasten- und Osteoblastenproliferation und Kollagenformation. Dadurch soll eine verbesserte Schleimhautstabilit\u00e4t und z\u00fcgigere Heilung erreicht sowie der Gewebezusammenbruch verhindert werden. Die wenigen Studien zum Nutzen der HBO ergaben widerspr\u00fcchliche und unsichere Ergebnisse (Cochrane Analysen Bennett, Feldmeier et al. 2016; El-Rabbany, Duchnay et al. 2019). Jetzt liegen sowohl zur Prophylaxe als auch Therapie der Osteoradionekrose des Kiefers mit HBO moderne Phase II-III Studien vor (Shaw, Butterworth et al. 2019; Forner, Dieleman et al. 2022).<\/p>\n

Shaw et al: HOPON (Hyperbaric Oxygen for the Prevention of Osteoradionecrosis): a randomized controlled trial of hyperbaric oxygen to prevent osteoradionecrosis of the irradiated mandible after dentoalveolar surgery (2019)<\/strong><\/p>\n

Zu den Risikofaktoren f\u00fcr die ORN des Kiefers werden Zahnextraktionen und Dentalimplantate gez\u00e4hlt. Daher wurde die HBO zur Prophylaxe der ORN vor geplanter Zahnextraktion oder Dentalimplantat in einer multizentrischen, randomisierten, offenen, kontrollierten Studie untersucht (Shaw, Butterworth et al. 2019).<\/p>\n

Methodik und Ergebnisse<\/u>
\nPatienten mit Vorbestrahlung von mindestens 50 Gy im Bereich des geplanten Eingriffs erhielten eine perioperative HBO, eine Kontrollgruppe wurde ausschlie\u00dflich beobachtet. Beide Gruppen erhielten postoperativ Chlorhexidin-Mundsp\u00fclungen und Antibiotika nach Protokoll. Verblindete Untersucher beurteilten anhand klinischer Fotos und R\u00f6ntgenaufnahmen das Vorliegen der ORN. Der prim\u00e4re Endpunkt war die Reduktion der Inzidenz der ORN 6 Monate nach Eingriff von 18,5 auf 5% (odds ratio OR 0,23), sekund\u00e4re Endpunkte waren ORN nach 3 und 12 Monaten, Schmerzen, Schweregrad der akuten Symptomatik und die Lebensqualit\u00e4t.<\/p>\n

Die Dropout-Rate war wie erwartet hoch, besonders in der Interventionsgruppe. Schwerwiegende Nebenwirkungen der HBO wurden nicht beobachtet, die Lebensqualit\u00e4t war in beiden Gruppen vergleichbar. In der geplanten Interimsanalyse von 100 Patienten zeigte sich eine unerwartet niedrige Inzidenz der ORN mit 6% in beiden Gruppen. Daher wurde eine Effektivit\u00e4tsanalyse der HBO als unm\u00f6glich eingesch\u00e4tzt (1500 Patienten n\u00f6tig f\u00fcr den Nachweis von 5% Nutzen der HBO (Shaw 2022), die Studie wurde abgebrochen.<\/p>\n

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>Tabelle zu Methodik und Ergebnissen der Studie<\/a><\/p>\n

Kommentar<\/u>
\nDiese Studie ist die erste Folgestudie zweier sehr fr\u00fcher Studien von Marx et al. (Bennett, Feldmeier et al. 2016) zum Wert der HBO als Prophylaxe von ORN nach Eingriffen am bestrahlten Kiefer. Im Unterschied zur Vorl\u00e4uferstudie war ein Nutzen der perioperativen HBO nicht nachweisbar und wird daher von den Autoren nicht empfohlen. Die Gr\u00fcnde f\u00fcr die gegen\u00fcber der fr\u00fcheren Studie niedrige Inzidenz von 6% k\u00f6nnen nur diskutiert werden. Die konsequente Mundpflege und perioperative Antibiose sind in ihrer Bedeutung nicht zu untersch\u00e4tzen. Sie werden in der Routine unzureichend durchgef\u00fchrt, daher kann die H\u00e4ufigkeit in der wirklichen Welt h\u00f6her sein (McLeod, Bater et al. 2010)). Auch die Schonung der Speicheldr\u00fcsen durch IMRT\/VMAT mit verbessertem Mikromilieu enoral k\u00f6nnte zur Stabilit\u00e4t der Mukosa beitragen. Es ist aber auch m\u00f6glich, dass ein korrekt durchgef\u00fchrter Eingriff mit prim\u00e4rem Wundverschlu\u00df, perioperativer Antibiose und nachfolgender Intensiver Mundpflege das ORN-Risiko nicht erh\u00f6ht, sondern nur den Zeitpunkt der Manifestation der ORN bestimmt.<\/p>\n

Der Risikofaktor Zahnextraktion ist allgemein akzeptiert (AWMF 2018). Allerdings ist die Datenlage hierzu uneindeutig (Aarup-Kristensen, Hansen et al. 2019; Balermpas, van Timmeren et al. 2022). In dieser Studie hatte die Anzahl der Extraktionen, von null bis multipel, keinen Einflu\u00df auf die ORN-Rate, bei allerdings sehr kleinen Ereigniszahlen.<\/p>\n

In der aktuellen Studie waren die Einschlusskriterien, Patientenmerkmale, die (Vor-)Therapie und die verblindete Evaluation im Gegensatz zur Vorg\u00e4ngerstudie sehr gut definiert. Das erm\u00f6glicht auch Aussagen \u00fcber den Verlauf der ORN: alle ORNs traten innerhalb von 6 Monaten nach Eingriff bzw. Randomisation auf, keine der ORN war innerhalb des ersten Jahres abgeheilt.<\/p>\n

Zusammenfassend ist das Risiko einer ORN nach Zahnextraktionen oder Dentalimplantaten so niedrig, dass eine prophylaktische HBO, die einen betr\u00e4chtlichen Aufwand und Kosten hat sowie relevante Nebenwirkungen haben kann, nicht gerechtfertigt ist.<\/p>\n

Forner et al.: Hyperbaric oxygen treatment of mandibular osteoradionecrosis: Combined data from the two randomized clinical trials DAHANCA-21 and NWHHT2009-1 (2022)<\/strong><\/p>\n

Dieselben Studiengruppen, die sich mit der Prophylaxe der ORN besch\u00e4ftigten, f\u00fchrten auch Studien zur perioperativen HBO bei Resektionsbed\u00fcrftiger ORN durch.<\/p>\n

Methodik und Ergebnisse<\/u>
\nZwei multizentrische, offene, kontrollierte, randomisierte Studien wurden in den Niederlanden, Gro\u00dfbritannien und D\u00e4nemark mit aufeinander abgestimmten Protokollen durchgef\u00fchrt und gemeinsam ausgewertet (Forner, Dieleman et al. 2022). Unterschiede gab es lediglich in der Wahl der sekund\u00e4ren Endpunkte – Lebensqualit\u00e4t und weitere Nebenwirkungen wurden nur in der d\u00e4nischen Studie untersucht.<\/p>\n

Patient:innen mit einer ORN CTCAE v3.0 Grad 2-4, die eines chirurgischen Eingriffs bedurften, wurden in OP versus HBO + OP randomisiert. Der prim\u00e4re Endpunkt war die Anzahl der abgeheilten ORN (0 CTCAE Grad 0-1) 12 Monate nach dem Eingriff.<\/p>\n

97 Patient:innen wurden randomisiert, 65 Patient:innen waren auswertbar. 12 Monate nach OP waren in der HBO-Gruppe 21\/30 ORN (70%) abgeheilt gegen\u00fcber der Kontrollgruppe 18\/35 ORN (51%), OR 2,2 (95%KI* 0,7-7,0) p=0,13. Die geplante Zahl von 234 Patient:innen, die f\u00fcr den Nachweis einer Differenz von 25% erforderlich war, konnte nicht erreicht werden. Die Patientencharakteristika waren nicht signifikant unterschiedlich (kleine Zahlen!), die Rate an Rauchenden gegen\u00fcber Nie-\/Nicht mehr-Rauchenden war in der HBO-Gruppe mit 40% vs 27%\/33% h\u00f6her als in der Kontrollgruppe 23% vs 20%\/57% und damit evtl. zu Ungunsten der HBO, die Art der chirurgischen Eingriffe war vergleichbar. In der Multivarianzanalyse war der Effekt der HBO unabh\u00e4ngig von Raucherstatus, Alter, Geschlecht, Ausgangsgrad der ORN, OP-Typ. Dies ist wegen der kleinen Fallzahl mit sehr gro\u00dfer Einschr\u00e4nkung zu bewerten.<\/p>\n

Eine Analyse der sekund\u00e4ren Endpunkte wurde durchgef\u00fchrt, wurde aber als nicht sinnvoll eingesch\u00e4tzt wegen kleiner Fallzahl und offenem Studiendesign. Nebenwirkungen der HBO wurden nicht berichtet.<\/p>\n

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>Tabelle zu Methodik und Ergebnissen der Studie<\/a><\/p>\n

Kommentar<\/u>
\nDiese Studie ist die erste randomisiert-kontrollierte Studie zur perioperativen HBO-Therapie bei relevanter manifester ORN seit den Studien von Marx et. al. (publiziert vor 30-40 Jahren (Bennett, Feldmeier et al. 2016; El-Rabbany, Duchnay et al. 2019). Sie zeichnet sich aus durch Auswahl von Patient:innen mit relevanter ORN, Einsatz eines Standard-HBO-Protokolls, dokumentierte OP-Verfahren, die Verwendung einer etablierten Klassifikation der ORN und Ber\u00fccksichtigung wichtiger Kofaktoren. Schwachpunkte der Studie sind die Teilnahmen zahlreicher Zentren ohne Stratifikation, der lange Studienverlauf von 10 Jahren und die hohe drop out-Rate. Die deutlich h\u00f6here Heilungsrate in der HBO-Gruppe von 70% vs 51% in der Kontrollgruppe, OR 2,2, erreichte wegen der kleinen Patientenzahl kein statistisches Signifikanzniveau. Damit ist weiterhin der Nutzen der HBO nicht zweifelsfrei erwiesen.<\/p>\n

Die Autoren f\u00fchren als Gr\u00fcnde f\u00fcr die schwierige Patientenanwerbung die insgesamt niedrige ORN-Rate nach IMRT\/VMAT-Therapie an sowie die Zur\u00fcckhaltung der Patient: innen gegen\u00fcber einer Studienteilnahme, da sie freien Zugang zur HBO au\u00dferhalb der Studie hatten. In den Niederlanden wird zum Beispiel die HBO \u00f6fters eingesetzt (Dieleman, Meijer et al. 2021).<\/p>\n

Zwei Cochrane-Analysen (Bennett, Feldmeier et al. 2016; El-Rabbany, Duchnay et al. 2019) bewerten drei weitere Studien als sehr eingeschr\u00e4nkt aussagekr\u00e4ftig: drei aus einer Gruppe (Marx et al.), die eine verbesserte Heilung nach HBO und Chirurgie zeigten, wegen erheblicher methodischer M\u00e4ngel und eine randomisierte, placebo-kontrollierte Studie (Annane, Depondt et al. 2004),die eine Reduktion der Heilung durch HBO mit RR 0.60 (95% KI 0,25 -1,41; p =.0,23) beschrieb, ebenfalls wegen methodischer M\u00e4ngel (insbesondere wegen Einschlu\u00df von Patienten mit geringgradiger ORN und sehr kleiner Patientenzahl).<\/p>\n

Eine Wiederholung der aktuellen Studie ist zwar w\u00fcnschenswert, aber kaum zu erwarten, so dass im Wesentlichen auf der Grundlage dieser Studie \u00fcber die HBO zu entscheiden sein wird. Der Einsch\u00e4tzung der Autoren kann man zustimmen \u201e no recommendation can be done to abandon the use of HBO in the treatment of ORN based on this study … This would be a type II error due to the fact that the trial was underpowered and the results, therefore, are not significant \u201c. Aktuell wird in Deutschland der Einsatz der HBO au\u00dferhalb von Studien nicht empfohlen (AWMF 2018), aber die aktuelle Studie wird in den Leitlinienkommissionen zu diskutieren sein.<\/p>\n

Literatur<\/u><\/p>\n

Aarup-Kristensen, S., C. R. Hansen, et al. (2019). „Osteoradionecrosis of the mandible after radiotherapy for head and neck cancer: risk factors and dose-volume correlations.“ Acta Oncol<\/u> 58(10): 1373-1377.<\/p>\n

Annane, D., J. Depondt, et al. (2004). „Hyperbaric oxygen therapy for radionecrosis of the jaw: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial from the ORN96 study group.“ J Clin Oncol<\/u> 22(24): 4893-4900.<\/p>\n

AWMF (2018). „S2k-Leitlinie: Infizierte Osteoradionekrose (IORN) der Kiefer.“<\/p>\n

Balermpas, P., J. E. van Timmeren, et al. (2022). „Dental extraction, intensity-modulated radiotherapy of head and neck cancer, and osteoradionecrosis : A systematic review and meta-analysis.“ Strahlenther Onkol<\/u> 198(3): 219-228.<\/p>\n

Bennett, M. H., J. Feldmeier, et al. (2016). „Hyperbaric oxygen therapy for late radiation tissue injury.“ Cochrane Database Syst Rev<\/u> 4(4): CD005005.<\/p>\n

Dieleman, F. J., G. J. Meijer, et al. (2021). „Does hyperbaric oxygen therapy play a role in the management of osteoradionecrosis? A survey of Dutch oral and maxillofacial surgeons.“ Int J Oral Maxillofac Surg<\/u> 50(2): 273-276.<\/p>\n

El-Rabbany, M., M. Duchnay, et al. (2019). „Interventions for preventing osteoradionecrosis of the jaws in adults receiving head and neck radiotherapy.“ Cochrane Database Syst Rev<\/u> 2019(11).<\/p>\n

Forner, L. E., F. J. Dieleman, et al. (2022). „Hyperbaric oxygen treatment of mandibular osteoradionecrosis: Combined data from the two randomized clinical trials DAHANCA-21 and NWHHT2009-1.“ Radiother Oncol<\/u> 166: 137-144.<\/p>\n

McLeod, N. M., M. C. Bater, et al. (2010). „Management of patients at risk of osteoradionecrosis: results of survey of dentists and oral & maxillofacial surgery units in the United Kingdom, and suggestions for best practice.“ Br J Oral Maxillofac Surg<\/u> 48(4): 301-304.<\/p>\n

Shaw, R., C. Butterworth, et al. (2018). „HOPON (Hyperbaric Oxygen for the Prevention of Osteoradionecrosis): a randomised controlled trial of hyperbaric oxygen to prevent osteoradionecrosis of the irradiated mandible: study protocol for a randomised controlled trial.“ Trials<\/u> 19(1): 22.<\/p>\n

Shaw, R., B. Tesfaye, et al. (2017). „Refining the definition of mandibular osteoradionecrosis in clinical trials: The cancer research UK HOPON trial (Hyperbaric Oxygen for the Prevention of Osteoradionecrosis).“ Oral Oncol<\/u> 64: 73-77.<\/p>\n

Shaw, R. J., C. J. Butterworth, et al. (2019). „HOPON (Hyperbaric Oxygen for the Prevention of Osteoradionecrosis): A Randomized Controlled Trial of Hyperbaric Oxygen to Prevent Osteoradionecrosis of the Irradiated Mandible After Dentoalveolar Surgery.“ Int J Radiat Oncol Biol Phys<\/u> 104(3): 530-539.<\/p>\n

Shaw, R. J., C. J. Butterworth, et al. (2022). „In reply to Laden.“ Int J Radiat Oncol Biol Phys<\/u> 112(3): 835-836.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Die Osteoradionekrose (ORN) nach Strahlentherapie von Kopf-Hals-Tumoren ist eine schwerwiegende Komplikation. Sie manifestiert sich als Schleimhautdefekt mit freiliegendem Knochen, der nicht innerhalb von 3 Monaten abheilt. Die ORN kann mit konservativen Ma\u00dfnahmen ausheilen, erfordert aber h\u00e4ufig chirurgische Sanierung im Sinne <\/p>\n","protected":false},"author":8,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[6],"tags":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/361"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=361"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/361\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":363,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/361\/revisions\/363"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=361"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=361"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.degro.org\/nebenwirkungen\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=361"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}